《Cancer Cell》：EGFR激活的肌成纤维细胞促进胰腺癌转移

近日，来自英国剑桥大学的Giulia Biffi团队在Cancer Cell上在线发表题为EGFR-activated myofibroblasts promote metastasis of pancreatic cancer的文章，证实PDAC myCAF中存在着EGFR/ ERBB2信号的激活，其是通过双调节蛋白介导的自分泌过程而在myCAF中被PDAC恶性细胞分泌的TGF-β所诱导的，而EGFR激活的myCAF可促进PDAC小鼠的转移，从而揭示了先前未被认识的myCAF的功能复杂性，为靶向PDAC恶性细胞和促肿瘤成纤维细胞群的治疗方法的设计提供了新思路。

 该团队在之前的研究中发现白细胞介素1 (IL-1)和转化生长因子β (TGF-β)分别是诱导iCAF和myCAF形成的主要恶性细胞源性配体。虽然对IL-1信号下游通路的了解已经揭示了iCAF的治疗靶点，但TGF-β诱导的myCAFs中活跃的通路在很大程度上是未知的。因此，该团体对TGF-β 诱导的 myCAF 中活跃的通路进行了研究。

作者首先将胰腺星形细胞（PSCs）暴露于TGF –β，使用小鼠磷酸化 RTK 阵列试剂盒观察酪氨酸激酶的磷酸化情况，在对照培养基中培养的静止 PSC 相比，磷酸化表皮生长因子受体 （p-EGFR） 和磷酸化 ERBB2 受体 （p-ERBB2）水平显著增加，并且通过WB，人和小鼠的单细胞 RNA 测序验证了EGFR激活现象。

作者敲除了PSCs中TGF-β受体Ⅱ( TGF-ΒR2 )发现，TGF-ΒR2的缺失会阻断TGF-β应答基因的诱导、TGF-β依赖的增殖和EGFR 的激活。这表明TGF-β通过其同源受体TGF-ΒR2激活EGFR。同样，作者在敲除了ERBB2后，发现PSCs中ERBB2缺失导致TGF β依赖的EGFR活化受损，表明EGFR和ERBB2协同激活下游信号。

因为在TGF-β处理4天后仍然观察到EGFR / ERBB2的持续激活，因此作者选择4天这个时间点对TGF-β处理的PSCs和对照组进行了RNA测序( RNA-seq )。与之前显示的诱导myCAF表型的能力一致，TGF-β处理的PSCs富集了已知的myCAF相关的通路，包括细胞外基质( ECM )相关和TGF-β依赖的LRRC15 + CAF信号，和耗竭了已知的iCAF信号。此外，TGF-β处理PSCs还诱导了与EGFR激活相关的信号，包括KRAS信号、MAPK信号和ERK通路已知靶点Dusp6表达增加。与PDAC体内中的iCAFs相比，Dusp6表达、KRAS信号和TGF-β诱导的myCAF的标志也在小鼠myCAFs中富集。这些结果验证了TGF-β处理的PSCs来研究myCAFs中激活的信号通路的合理性。

TGF-β在体外和体内的PDAC恶性细胞中均有表达。并且，作者之前的研究表明，PDAC类器官条件培养基( CM )激活PSCs中TGF-β通路的下游成员SMAD2，并且在CM处理的PSCs中抑制TGF-β信号增强了iCAF表型。因此，在证实PDAC类器官分泌TGF-β后，作者评估了PDAC类器官CM是否激活PSCs中的EGFR / ERBB2信号

PDAC类器官CM诱导PSCs中EGFR和ERBB2活化，这种作用可被EGFR和ERBB2受体双重抑制剂( ERBBi )诺拉替尼阻断。除了TGF-β，PDAC类器官还表达EGFR / ERBB2配体，这可能有助于增强myCAFs中EGFR / ERBB2的激活。

  为了更好地表征EGFR / ERBB2激活的CAFs，作者对有或没有ERBBi存在的CM处理的PSCs进行了RNA - seq。通过将TGF-β和CM诱导的基因与EGFR / ERBB2抑制下调的基因相交，作者定义了一个52个基因的体外myCAF来源的标记。经CM处理的PSCs上调KRAS信号和Dusp6表达，这些效应可被ERBBi阻断，而不显著改变TGF-β信号激活，此外，胆固醇生物合成相关的信号通路是myCAFs来源的ERBB信号通路中最显著富集的通路之一，并且myCAFs来源的ERBB信号通路和胆固醇生物合成信号通路在体内myCAFs中均上调。最后，作者为了进一步验证发现，在TCGA 的 PDAC数据集( PAAD )的基因集变异分析中鉴定了人类myCAF标记，myCAF相关的TGF-β和Hedgehog ( HH )基因标记，与EGFR和ERK信号之间存在显著的正相关性。因此，这些数据支持PDAC恶性细胞分泌的TGF-β在小鼠和人PDAC的myCAFs中激活EGFR信号传导的模型。

随后进行EGFR/ERBB2配体和TGF-β信号靶点的qPCR分析， TGF-β处理30分钟后PSCs中EGFR信号的早期激活似乎是由受体表达增加而不是配体产生介导的。

为了研究EGFR激活在TGF-β诱导的myCAFs中如何持续存在，作者在有或无ERBBi的情况下，用TGF-β或PDAC类器官CM培养的PSCs的RNA - seq图谱中寻找已知的EGFR / ERBB2配体的表达。这些RNA - seq图谱鉴定了EGFR / ERBB2配体，包括双调蛋白( Areg )和肝素结合型表皮生长因子样生长因子( Hbegf )，显著受TGF-β诱导

RT-qPCR 分析证实TGF-β诱导的Areg和Hbegf在PSCs中的表达被TGF-βr2的敲除( KO )或TGF-ΒR1抑制剂( TGF-ΒR1i ) 处理所阻断。此外，在基因敲除或药物抑制Egfr或ERBB2后，仅观察到Areg和Hbegf表达的部分缺失，验证了Areg和Hbegf是TGF-β诱导的体外的myCAFs中EGFR激活的候选介质。然而，Areg是TGF-β和PDAC类器官CM处理均显著诱导的唯一EGFR / ERBB2配体

此外，在TCGA PAAD转录组中，只有AREG的表达与TGF β 1的表达呈正相关，而HBEGF的表达与TGF-β的表达没有相关性，这表明AREG可能是TGF β诱导的myCAFs中EGFR信号激活的介质。此外，作者在PSCs中证实了TGF-β对AREG蛋白的上调作用，该作用可被TGF-βr2缺失或过表达所阻断，但不通过Egfr或ERBB2的缺失或抑制。最后，RNA - seq分析证实PDAC myCAFs中Areg的表达高于体内中的iCAFs。

为了直接验证AREG是否介导了TGF-β诱导的myCAFs中EGFR信号的激活，作者从PSCs中敲除了Areg基因。与对照组相比，TGF-β诱导的EGFR持续活化在Areg敲除的PSCs中减少。但是，AREG的缺失并没有抑制TGF-β处理后EGFR的早期激活，即这是一种配体非依赖的现象。最后，AREG单独处理不诱导PSCs 中Dusp6或TGF-β靶基因的表达，也不激活EGFR信号。这些结果进一步表明，PDAC myCAFs中，TGF-β通路上游AREG诱导的激活对于有效的EGFR信号激活是必需的。因此，在PDAC myCAFs中，自分泌AREG介导TGF-β信号下游的EGFR激活。

为了进一步了解EGFR / ERBB2激活对myCAFs的影响，作者首先检测了在EGFR和/或EGFR / ERBB2抑制剂存在的情况下，TGF-β或PDAC类器官CM处理后PSCs的增殖情况。在EGFRi和/或ERBBi的即刻或延迟(72小时)暴露后，PSC的增殖显著降低，而没有检测到凋亡的增加，表明EGFR / ERBB2信号传导介导了TGF-β诱导的myCAFs 的增殖。这与Egfr或ERBB2敲除后PSCs的TGF-β依赖性增殖减少相一致。根据文献调研得到PDAC CAFs以不同状态共存。

因此，作者设定在体外评估myCAFs和iCAFs同时存在时EGFR / ERBB2抑制对CAF组成的影响，以更接近体内情况。为此，作者在有或没有ERBBi的情况下用PDAC类器官CM培养PSCs，因为CM处理不仅激活TGF-β信号，而且诱导IL - 1信号和iCAF标记物的表达。结果显示，已知的iCAF相关信号，包括JAK/STAT信号通路，NF - kB信号和体内iCAF信号，没有被EGFR / ERBB2抑制剂显著改变。

此外，最近在体外和体内被描述为iCAF特征的缺氧信号在EGFR / ERBB2抑制后增加，RT - qPCR分析证实EGFR / ERBB2抑制后中iCAF marker3表达上调。相反，与EGFR / ERBB2激活在myCAFs中的发现一致，EGFR / ERBB2抑制下调了myCAF相关的已知信号分子，之前鉴定的myCAF亚群，包括TGF-β依赖的LRRC15 + CAFs的特征没有受到EGFR / ERBB2抑制的显著影响。

当PSCs与PDAC类器官在transwell共培养时也观察到这种效应，即使ERBBi 处理降低了PDAC类器官的增殖。为了进一步在体外评估EGFR信号阻断对iCAFs和myCAFs的影响，作者通过RT - qPCR分析了PDAC类器官CM处理的Egfr野生型和Egfr 突变型 PSCs。结果表明，与Egfr WT PSCs相比，只有myCAF标记物的表达在Egfr KO PSCs中下调，而iCAF标记物的诱导不受单独Egfr缺失的影响。这表明联合阻断EGFR / ERBB2对于有效靶向EGFR活化的myCAFs是必需的。

为了分析更接近体内情况的模型，作者建立了PDAC类器官与Egfr WT或Egfr KO PSCs的共培养。然后通过RNA - seq 对流式分选的恶性细胞和PSC群体进行分析。

与对照组相比，已知的myCAF相关信号在Egfr缺失的PSCs中包含了大多数下调的通路。虽然缺氧和体外iCAF标记也下调，这可能是由于共培养的恶性细胞的变化，而不是Egfr缺失的直接影响，因为EGFR / ERBB2抑制上调了与CM培养的PSCs中的缺氧特征和iCAF标记。此外，与对照组相比，Egfr缺失的PSCs中已知诱导和维持iCAF表型的体内iCAF标记和通路，如JAK/STAT通路和NF - kB信号，没有显著改变。

    这些数据表明，在体外，EGFR / ERBB2抑制优先靶向myCAFs而不是iCAFs，并且表明只有一部分myCAFs被耗尽。此外，这些分析强调了如何联合EGFR / ERBB2抑制，而不是单独的EGFR阻断，可能是体内有效靶向EGFR激活的myCAFs所必需的在体内抑制EGFR / ERBB2信号优先靶向myCAFs。

为了确定EGFR / ERBB2信号抑制在体内是否对不同的CAF亚型产生不同的影响，作者建立了PDAC类器官原位移植小鼠模型，并用EGFR / ERBB2抑制剂( ERBBi )诺拉替尼处理荷瘤小鼠2周。EGFR通路的有效靶向是通过下调p - EGFR和Areg水平以及增加T细胞和CD8 + T细胞丰度来证实的。

    从结果可以看出抑制EGFR / ERBB2不改变其他免疫细胞群的丰度，如中性粒细胞和巨噬细胞，也不改变内皮细胞、上皮细胞和总CAFs 的丰度。

为了评估体内EGFR / ERBB2抑制是否对不同的CAFs亚群产生不同的影响，作者利用流式细胞术定量检测Ly6C MHCⅡ- myCAFs，Ly6C + MHCⅡiCAFs和LY6C MHCⅡ+ apCAFs6 。ERBBi处理后，apCAFs无明显变化，myCAFs减少，iCAFs增加，显著改变了PDAC肿瘤中myCAF / non - myCAF的比值。

    为了进一步研究EGFR / ERBB2抑制对CAFs的影响，作者还额外建立了PDAC类器官来源的原位移植小鼠模型，用ERBBi或vehicle处理荷瘤小鼠2周，然后流式分选恶性细胞和成纤维细胞群体进行RNA - seq分析。与myCAFs中存在EGFR / ERBB2激活的结果一致，ERBBi处理的肿瘤CAFs与溶剂处理的肿瘤的CAFs相比，显著下调了Areg的表达和TGF-β诱导的myCAFs标记，并显著上调了体内iCAFs标记。此外，之前鉴定的myCAF亚群，包括TGF-β依赖的LRRC15 + CAFs，的签名没有受到ERBBi处理的显著影响，表明EGFR / ERBB2抑制可能只会消耗部分myCAFs。

为了验证他们的发现，并进一步研究EGFR / ERBB2抑制后CAF群体的变化，作者用ERBBi或载体处理2周的PDAC肿瘤进行了单核RNA测序。Dusp6表达的下调证实了该通路在多种细胞类型中的靶向性，差异表达基因的分析确定了上皮细胞和CAFs是EGFR / ERBB2抑制后最受影响的细胞群体。值得注意的是，与载体处理的肿瘤相比，iCAF丰度和iCAF相关的标记在ERBBi处理的PDAC肿瘤中富集，而myCAF丰度和myCAF相关的标记下调。

 最后，在原发肿瘤生长、腹水和肝转移发生率没有显著影响的情况下，EGFR / ERBB2抑制导致小鼠膈肌和肺转移显著减少。这些数据证明了在PDAC中抑制EGFR / ERBB2后myCAFs的体内靶向性，并表明在一部分myCAFs中抑制EGFR / ERBB2通路可能会损害PDAC转移形成。

虽然数据表明EGFR激活的myCAFs在PDAC中具有潜在的促转移作用，但先前的研究表明，α -平滑肌肌动蛋白( αSMA )阳性或HH激活的肌成纤维细胞和ECM成分，如胶原，抑制PDAC的进展。但是与这些先前的研究和TGF-β或HH信号抑制相反，ERBBi治疗并没有减少总的胶原沉积或肌成纤维细胞标志物α SMA 的水平。因此，作者评估了EGFR / ERBB2抑制是否仅靶向PDAC肿瘤中的一部分myCAFs。

    我们前期研究发现，与iCAFs和apCAFs6相比，Thy1 (CD90编码)在myCAFs中高表达。然而，Thy1在myCAFs中的表达是异质的，并且只标记了myCAFs的一个子集MyCAFs，作者评估了CD90-或CD90 + myCAFs (即CD31 CD45 EpCAM-PDPN + Ly6C MHCⅡ-)的丰度变化。发现通过EGFR / ERBB2抑制对myCAFs的耗竭仅限于CD90 - myCAFs，而CD90 + myCAFs适度增加。为了更好地表征CD90和CD90 + myCAF群体，作者建立了原位移植类器官来源的PDAC小鼠模型，并在RNA - seq之前对这两个myCAF群体进行了流式分选。RNA - seq分析证实了两个myCAF群体的成功流式分选，与CD90 + myCAFs相比，CD90 -myCAFs中Thy1表达显著下调。与CD90 + myCAFs相比，CD90 -myCAFs具有更高的Areg和Dusp6水平，表明EGFR信号在CD90 -myCAFs亚群中更高。因此，这些数据为EGFR / ERBB2抑制优先靶向CD90- myCAFs提供了解释。

此外，与CD90 - myCAFs相比，CD90+myCAFs具有更高的Acta2和Col1a1表达，并富集于ECM相关的信号分子。因此，这些数据表明，抑制EGFR / ERBB2后，胶原沉积和α SMA水平没有改变，这是因为靶向ECM产生较少的的CD90 -myCAF群体。

    此外，CD90 -myCAFs显著富集于胆固醇生物合成相关的信号通路，在TGF-β诱导的myCAF和myCAF来源的ERBB信号通路中上调。CD90 + myCAFs显著下调了已知的体内iCAF和myCAF特征，证实了它们与CD90 + myCAFs或其他先前描述的myCAF亚型的表型差异，包括TGF-β依赖的LRRC15 + myCAF。

    相反，apCAF基因特征、已知的iCAF相关特征，包括JAK/STAT通路和TNF - α信号，以及已知的myCAF相关特征，包括TGF-β和HH信号，在CD90和CD90 + myCAFs之间没有显著差异。

    最后，除了Areg外，作者还鉴定了CD90-和CD90 + myCAFs中差异表达的一些其他分泌蛋白，这些分泌蛋白可能介导了这些CAF群体的不同功能。具体来说，CD90 + myCAFs富集在胶原蛋白中，这些胶原蛋白已被证明在PDAC中发挥肿瘤抑制作用，而CD90 + myCAFs上调编码分泌蛋白的基因，包括Spp1和Sema3e，已被证明可促进转移。总的来说，这些数据提供了对myCAF异质性的见解，并确定了一个依赖于EGFR / ERBB2信号激活并可能影响PDAC进展的myCAF亚群。

作者在小鼠模型中的ERBBi研究表明，在myCAFs中抑制EGFR / ERBB2可能会损害PDAC转移的形成。然而，恶性细胞中的EGFR信号在PDAC肿瘤发生中已有描述，并且RNA - seq分析确定上皮细胞是ERBBi处理后PDAC肿瘤中最受影响的细胞类型。

    此外，直接的细胞-细胞群体效应在治疗研究中具有挑战性，在治疗研究中，多个群体可以直接和/或间接地受到治疗的影响。因此，为了研究EGFR激活的myCAFs在PDAC进展中的潜在直接作用，作者建立了PDAC类器官单独或与Egfr WT (即Rosa26 KO)或Egfr KO PSCs共注射的原位移植小鼠模型。通过免疫组化( IHC )检测与SV40 large T抗原永生化的共移植PSCs，证实了EGFR信号在促进CAF增殖中的作用，如在体外中观察到的那样。与ERBBi和载体处理的PDAC肿瘤相似，巨噬细胞和中性粒细胞浸润、胶原沉积和α SMA水平在队列中没有显著差异。流式细胞术分析显示，与PDAC + Egfr WT PSC肿瘤相比，PDAC + Egfr KO PSC肿瘤中CAF总丰度降低。然而，这种CAFs的减少并不与不同的CAF亚群无关，因为与PDAC + Egfr WT PSC肿瘤相比，只有myCAFs在PDAC + Egfr KO PSC肿瘤中显著下调，改变了myCAF / iCAF的比值。

此外，作者评估了CAFs中Egfr的缺失是否改变了iCAFs和myCAFs在CAF群体中的比例。与抑制EGFR / ERBB2后观察到的结果一致，与PDAC + Egfr WT PSC肿瘤相比，PDAC + Egfr KO PSC肿瘤中含有更少的myCAFs，相应地，含有更多的iCAFs。此外，只有来源于PDAC + Egfr WT PSCs的肿瘤显著大于来源于PDAC的肿瘤单纯PDAC。与抑制EGFR / ERBB2后观察到的情况类似，它们产生的膈肌转移、肺转移和腹水显著多于PDAC单独或PDAC + Egfr KO PSC肿瘤。与其他队列相比，PDAC + Egfr KO PSC肿瘤的小鼠具有较少的肝转移。

为了研究阻断CAFs中的AREG是否可以重现完全消除EGFR信号的效果，作者建立了PDAC类器官单独或与Areg WT 或Areg KO PSCs 共注射的原位移植小鼠模型。与在PDAC + Egfr KO PSC肿瘤中观察到的情况相反，与PDAC + Areg WT PSC肿瘤相比，PDAC + Areg KO PSC肿瘤中巨噬细胞明显较少。这些发现与体外分析结果一致，即Egfr缺失下调了PSCs中Areg的表达，但并没有完全消除，提示myCAF产生的AREG在成纤维细胞-巨噬细胞对话中发挥作用。此外，与PDAC + Egfr KO PSC肿瘤相反，与PDAC + Areg WT PSC肿瘤相比，PDAC + Areg KO PSC肿瘤在总体CAF丰度或iCAF / myCAF比例上没有显著差异。

    这些发现与我们的体外分析结果一致，即Areg缺失会损害但并不完全抑制EGFR信号通路的激活，从而抑制myCAF的形成。值得注意的是，PDAC + Areg WT PSC的肿瘤明显大于单纯PDAC或PDAC + Areg KO PSC 。这些发现也与体外分析显示Egfr缺失并不能完全消除PSCs中Areg的表达相一致，提示myCAF产生的AREG在局部发挥促进原代PDAC生长的作用。

最后，PSCs中Areg的缺失破坏了横膈转移灶、肝转移灶和腹水的形成，但对肺转移灶没有影响，进一步凸显了CAF介导的PDAC转移过程的复杂性。

    这些数据证实了myCAFs的功能复杂性，表明EGFR激活的myCAFs促进PDAC的转移。此外，这些结果表明，CAFs中EGFR信号激活的完全消融，而不是单独的AREG阻断，对于更有效地损害其促转移作用是必需的。

为了探讨EGFR激活的CAFs促进PDAC转移的潜在机制，作者通过流式分选与Egfr WT或Egfr KO PSCs 共培养的PDAC类器官进行RNA - seq分析。该分析揭示了已知参与转移形成的通路，包括上皮细胞细胞转分化( EMT )和缺氧基因标记，在与Egfr敲除的PSCs培养的类器官中，与存在Egfr的PSCs培养的类器官相比，显著下调。为了研究这些变化是否在体内也被观察到，作者建立了额外的PDAC类器官与Egfr WT (即Rosa26 KO)或Egfr KO PSCs共注射的原位移植小鼠模型，并对流式分选的恶性细胞进行了RNA - seq。从PDAC + Egfr KO PSC肿瘤流式分选的恶性细胞与从PDAC + Egfr WT PSC肿瘤流式分选的恶性细胞相比，也显示出EMT特征的下调。

作为一种补充策略，作者在体内分析了EGFR / ERBB2抑制后，消耗EGFR激活的myCAFs的恶性细胞的转录组变化。流式分选的ERBBi或载体处理2周的PDAC肿瘤恶性细胞的RNA - seq证实，ERBBi处理后，转移相关通路下调，包括EMT和缺氧基因标记。通过对2周ERBBi或载体处理的肿瘤中PDAC恶性肿瘤细胞的RNA - seq分析也证实了这一结果，与载体处理的肿瘤相比，ERBBi处理的肿瘤中上皮细胞的EMT和缺氧基因签名显著下调。这些数据支持EGFR激活的myCAFs通过增强促进PDAC转移形成的作用。

由于PDAC CAFs与其他恶性肿瘤中的CAF亚型具有共同的特征，作者发现在恶性肿瘤中具有广泛的影响，其中EGFR和/或ERBB2抑制是一种既定的治疗策略。与观察到的情况相似在PDAC数据集中，TCGA乳腺癌BRCA数据集的GSVA分析显示，一个先前定义的myCAF标签，已知在肌成纤维细胞CAFs中被激活的29条通路，如TGF-β和HH信号，与EGFR激活之间存在正相关。

此外，与作者在TCGA PAAD数据集中发现的结果类似，对TCGA BRCA和肺癌LUAD数据集的分析显示，TGF-Β1的表达与AREG的表达以及myCAF标记物的表达呈正相关。最后，TGF-β处理诱导小鼠肺成纤维细胞中Areg和Dusp6表达并激活EGFR信号。总的来说，这些分析表明EGFR的激活也发生在其他恶性肿瘤的TGF-β依赖的myCAF群体中，并且可以直接受到EGFR / ERBB2靶向策略的影响。

●在这项研究中，作者展示了TGF-β通过双调蛋白（AREG）介导的自分泌过程在myCAF中诱导EGFR/ERBB2受体（EGFR/ERBB2）信号通路。

●随后在PDAC类器官培养物和小鼠模型中验证抑制这种EGFR/ERBB2信号网络对不同的CAF亚型产生不同的影响，为其异质性机制提供了深入的认识。

●其中，EGFR激活的myCAF促进小鼠PDAC转移，揭示了myCAF异质性的功能意义。

●最后，对其他癌症数据集的分析表明，这些过程可能在其他恶性肿瘤中同样发挥作用。这些研究数据为myCAF异质性提供了功能相关性，并确定了预防和治疗PDAC肿瘤转移的候选靶点。

本文转自公众号：本草墨源

文案：赵培媛｜排版：沈子皓

文献原文：10.1016/j.ccell.2023.12.002

文献链接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(23)00430-0

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