FDA不再强制动物试验，生物3D打印模型成为法定方案！

2022年9月，美国参议院无异议地通过《S.5002 - FDA Modernization Act 2.0（FDA现代化法2.0）》，该法案的主要目标是取消药物开发过程中进行动物试验的强制要求，并在未来逐渐减少动物试验的使用。2022年12月，美国总统拜登签署该修正法案成为法律，该法案是对《21 U.S.C. §355 - New drugs（联邦食品、药品和化妆品法案）》及《42 U.S.C. §262 - Regulation of biological products（公共卫生服务法）》提出修正。自1938年美国《食品、药品和化妆品法》正式签署，规定临床试验前必须采用动物试验开展药物安全性和有效性评价后，这是动物试验在新药研发中的地位首次出现改变，也是非临床试验模型的重大利好消息。学术顶刊《Science（科学）》杂志也于2023年1月发表相关新闻，将这项法案再次引至公众视野，在学术界和工业界引发广泛讨论。

出于人道主义考虑，上世纪五十年代，英国科学家William Russell和Rex Burch提出著名的3R理论：减少（Reduce）、优化（Refine）、替代（Replace）动物使用，改善动物福利和实验效率。大量科研人员自此投身研究包括组织模型等替代方法的开发。包括我国在内的各国均有针对实验动物福利的指导性政策。在化妆品领域，欧盟早在2013年已禁止在动物身上开展安全性测试，我国也在2021年取消对进口化妆品动物测试的要求。然而药品开发是一个更加严格，注重安全性和有效性的流程，因此修正案的签署背后，不可忽视的是替代技术地进行药物评价的技术逻辑已建立。

本法案的签署将对药物研发相关行业，特别是开发非临床试验方法的相关产业，如生物3D打印、类器官、器官芯片等产生重大影响。我们整理了新旧法案内容，并对法案提出的微生理系统及生物3D打印模型两大复杂体外组织模型进行介绍，期待能与同行们深入探讨！

下文中将被修正法案称为《21 U.S.C. §355》及《42 U.S.C. §262》，修正案称为《FDA 2.0》。我们结合《Science》全文，对于这项修正案提出始末、该法案的签署对于药物研发流程中非临床试验模型带来的机遇进行讨论。

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《FDA 2.0》并非取消动物试验，而是为能够提供临床前数据的试验方法提出了更多选择。简要概括修正案内容如下：

1.动物试验不再作为临床前试验的唯一选择；

2.在旧法案动物试验的基础上提出更多非动物试验的选择；

3.动物试验与其他新增选择在法规层面是并列的，没有优先级排序；

4.新法案将“临床前试验”一词更改为“非临床试验”；

5.对于“非临床试验”进行了定义，其中包括1）“体内试验”，即动物试验，2）“非体内试验”，如体外试验、计算机模拟、化学分析试验；

6.明确提出4类“非体内试验”模型，包括细胞学方法、微生理系统、生物3D打印模型、计算机模型，作为可合法提供药物安全性和有效性评价的试验方法；

7.针对生物制品，仍需进行毒性评价，但不再强制采用动物试验开展毒性评价。

《FDA 2.0》中提到的上述4类“非体内试验”中，除计算机模型外，前3类都是含有细胞的生物（组织）模型，其中细胞学实验是业内人士最为熟悉的传统实验方法，而微生理系统及生物3D打印模型均为目前领先的复杂生物模型。笔者从事微生理系统及生物3D打印研究近十年，在本段落对这两项技术做简要介绍，并在每段结尾列出目前学术界数位该领域顶尖学者，便于感兴趣的读者们后续追踪领域最前沿进展。

1. 微生理系统（Microphysiological system）

微生理系统，常被称为器官芯片或组织芯片，是一种使用工程化的体外系统来模仿体内器官和组织的功能、特性的技术平台。该领域的发展可以追溯到21世纪初，NIH（美国国立卫生研究院）开始资助微生理系统的科研项目，旨在开发能够模仿人类器官的体外模型，目的是提高药物研发效率和减少动物模型的使用。获益于组织工程和干细胞领域研究的进展，研究人员能够在实验室中制作出模拟不同人类器官和组织的微生理系统，多用于研究正常器官功能、毒物/药物/病原体对器官功能的影响。

2012年起，DARPA（美国国防高级研究计划局）启动了微生理系统计划，资助开发不同器官的微生理系统，促进该领域的进一步发展，目前已成功开发出的微生理系统包括：肺、肠、心脏、肝、肾、胰腺、血脑屏障、脑、骨骼肌、皮肤、胎盘等。随着微生理系统的复杂程度、功能性提升，研究者尝试运用这些系统研究各种疾病和测试药物的安全性和有效性。2018年，微生理系统首次被送入太空，用于研究微重力条件下器官性能的变化。2020年，DARPA与NCATS（美国国家转化科学促进中心）联合启动了药物筛选组织芯片计划，旨在将人类微生理系统应用于药物发现和开发。

全球目前都受到新冠大流行影响，由于动物模型的易感性和症状可能与人类有很大差异，为了满足对人类新冠感染模型的需求，各大研究机构陆续开发出肺和其他可能受到新冠影响的关键器官的微生理系统，用于进行新冠研究。美国NICEATM、英国NC3Rs及相关机构已联合成立工作组，协调使用微生理系统，以减少COVID-19及未来新出现的传染病研究中对动物的使用，是微生理系统应用于解决公共健康及医学问题的实际案例。

 以下几位是从事微生理系统开发的顶尖学者（按姓氏首字母）：Donald Ingber教授（哈佛大学，Emulate的创始人兼首席科学官）、Kevin Kit Parker教授（哈佛大学）、Clive Svendsen教授（西达赛奈医疗中心）、Gordana Vunjak-Novakovic教授（哥伦比亚大学）。

2. 生物3D打印（3D Bioprinting）

生物3D打印同样是一项新兴的跨学科生物工程技术，结合组织工程、材料学、细胞生物学、自动化技术，可用于制作例如类器官、器官芯片、以及微生理系统在内的多种体外模型。该技术的重要特点在于能够高精度地控制细胞及材料的空间分布、组合、性质，从而在模拟器官组织成分的基础上，更进一步地能够模拟组织和器官的微观形态结构，例如血管网络等，形成更具有功能性的体外模型，同时保证模型兼具高通量及高重现性。

目前，生物3D打印除了能够模拟不同的健康器官组织，例如心脏、肝脏、肺泡、肾脏、皮肤、肌肉、神经导管、骨骼等；也常被应用于具有异质性微环境的疾病研究，例如肿瘤-免疫微环境研究，为目前在细胞实验或动物模型中难以模拟人体内真实免疫反应提供了一个有潜力的解决方案。同时，人体组织由细胞及细胞外基质组成，细胞外基质对于细胞的表型、组织的功能性均具有重要调控作用，生物3D打印是现有技术中能够最精确调控细胞外基质属性的核心技术。

3D打印除了构建体外组织模型，在生物医学领域有大量其他应用场景，例如新冠大流行中医疗器械、个人防护设备的制造，临床上使用的定制化手术模型、手术植入物，3D打印药物等。

重要时间节点

· 2000-2005年，挤出式、喷墨式生物3D打印技术开发完成；

· 2010-2015年，光固化式生物3D打印技术开发完成；

· 2015年起，生物3D打印进入高速发展阶段，不同器官模型、疾病模型通过不同技术路线被成功开发，生物3D打印机、生物材料、生物3D打印组织均有成功商业化案例。

以下几位是从事生物3D打印、生物材料的顶尖学者（按姓氏首字母）：Anthony Atala教授（维克森林大学）、Jason Burdick教授（宾夕法尼亚大学）、Shaochen Chen教授（加州大学圣地亚哥分校）、Kam Leong教授（哥伦比亚大学）、Jennifer Lewis教授（哈佛大学）、Shrike Zhang教授（哈佛大学）。

对当下讨论中经常将动物试验与替代方法列为“竞争对手”这一点我们不完全认同。任何一个非临床试验方法的最终目的，都是为了在进入人体临床试验前，在安全性、有效性方面获得更准确、可靠、与临床试验匹配的数据。尽管《Science》一文指出，超过90%顺利通过动物试验进入人体临床试验的药物，最终因为不安全或无效而失败，不可否认的是动物试验在药物研发中作为重要的临床前评价方法，已经帮助大量药物成功上市。我们应该从技术角度更客观地看待动物及替代模型在评价药物中的作用。例如在涉及到免疫、感染、神经系统等领域的疾病、或对新兴疗法例如AAV载体的基因治疗方案等的毒性评价中，动物模型可能难以实现精确建模，也无法提供有效的临床前数据支撑。采用替代模型将能够进一步从人源角度提供数据，药企也可以合理评估需求后选择采用最新技术来优化实验设计，有效减少不必要的动物试验，提高药物研发的成功率，最终真正造福患者。

各项替代技术在实验室内经过近二十年的开发、优化、迭代，包括生物3D打印模型、微生理系统在内的多种替代模型已初步具有人类器官组织的特性及基础功能。现阶段，微生理系统在多器官模型的组合、用于研究药物经不同部分代谢后对其他器官影响方面已有数据积累；而生物3D打印模型在模型的异质性、结构仿真程度、以及通量和重现性等工程角度具有优势。在跨学科合作的发展大趋势下，将不同生物替代模型的优势结合，或可形成兼具多方优点的下一代替代模型。

《FDA 2.0》的签署，标志着动物试验的强制要求在法律层面不复存在，药企将有权利选择仅提交体外实验结果，然而FDA仍拥有要求进行动物试验的巨大自由裁量权，最终有权决定是否允许不具有动物试验数据的药物进入人体临床试验。尽管有一部分人认为以严格和保守著称的FDA绝不可能立刻放弃对动物试验的要求，但不得不强调的是FDA长期以来一直在主动推进新兴替代方案的开发、同时为全面接受复杂体外模型数据作为审批依据做技术准备。作为药物监管的最高标准的机构之一，FDA对于替代技术的推进是有明确的技术逻辑的，因此本法案的签署无疑标志着替代模型的历史性机遇已经到来。

与传统动物试验相比，替代模型由于涉及前沿技术和特殊仪器（例如生物3D打印机、微流控设备），一定时间内其成本可能无法相对动物试验有明显优势，但是随着技术和工艺的优化，替代技术的成本必然会逐步降低。另一方面，由于技术较新，国内与欧美国家在技术上仍有一定差距，将对现有技术支撑体系及监管机构提出挑战。

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