《Science》：突破心衰治疗瓶颈，破解心肌细胞移植致心律失常难题

hiPSC-CMs 移植虽能补充受损心肌细胞，但现有技术存在两大核心问题：

1.细胞成熟度不足：体外分化的 hiPSC-CMs 呈胎儿样表型 —— 肌节排列紊乱、成年型肌球蛋白重链表达不足，导致其功能与天然心肌细胞差异大；

2.致心律失常风险高：移植细胞易出现自主放电（致心律失常自主性），在大型动物模型中已观察到致命性室性心律失常，且传统检测技术难以精准捕捉小型动物体内的细胞电活动异常。

此前研究虽尝试通过基因编辑降低心律失常风险，但操作复杂且难以兼顾细胞功能。如何在推动细胞成熟的同时，精准监测并降低心律失常风险，成为亟待突破的难题。

研究团队针对性设计了 “细胞微环境优化 + 电生理监测” 的双策略，具体技术路径如下：

RADA16 是已获批临床应用的自组装肽，注射后可形成纳米纤维网络，模拟天然细胞外基质。研究发现，它能从三方面推动 hiPSC-CMs 成熟：

1.促进基因表型向成年转化：体外实验显示，与其他自组装肽（如 IEIK13、KLD12）相比，RADA16 组 hiPSC-CMs 的成年型肌球蛋白重链基因 MYH7 与胎儿型 MYH6 的表达比值显著更高，缝隙连接基因 GJA1 表达量也显著高于对照组及其他肽组，意味着细胞间电信号传导能力更强；

2.提升移植区血管化水平：将 hiPSC-CMs 与 RADA16 共注射到大鼠左心室壁，7 天后免疫荧光染色显示，移植区 CD31 阳性血管面积占比显著高于单独注射细胞组，且新生血管能与宿主血管功能性吻合（通过冠状动脉输注 GSL I lectin 验证），为细胞提供充足氧和营养；

3.改善肌节结构长期成熟：3 个月后，通过肌节纹理分析（SOTA）发现，RADA16 组 hiPSC-CMs 的肌节排列更规则，Haralick 相关性评分显著高于单独细胞组，且肌节长度更长，接近成年心肌细胞特征。

大鼠左心室（LV）壁注射人类iPSC衍生心肌细胞（hiPSC-CMs）的移植、血管化和宿主血管吻合。

注射后7天零3个月注射到大鼠左心室（LV）壁的hiPSC-CMs的肉瘤组织和血管化

传统电生理监测技术（如心电图、光学映射）难以区分移植细胞与宿主心肌的电信号，而团队研发的柔性网状纳米电子器件，实现了两大突破：

1.高时空分辨率记录：器件含 32 通道高密度微电极阵列，铂黑涂层确保低阻抗，可贴合跳动的心脏，同时记录移植区与对照区的电信号，精准区分 “宿主窦性心律” 与 “移植细胞自主性放电”。

2.精准识别心律失常信号：80 天后记录显示，单独注射 hiPSC-CMs 组的移植区可检测到低振幅、慢动力学的自主性放电信号，而 RADA16 共注射组无此类信号。通过激活延迟和峰值振幅热图，还能定位放电起源。

移植后80天，在心脏组织上使用柔性网状纳米电子学进行电信号记录，并单独注射hiPSC-CM和hiPSC-CM+RADA16。

1. RADA16 显著降低致心律失常风险

纵向研究（15-135 天）显示：

单独 hiPSC-CMs 组随时间推移，仍有 25%-75% 的大鼠检测到自主性放电。

RADA16 共注射组自主性放电比例下降更快，135 天时已降至 0。

电生理指标验证：RADA16 组自主性放电的峰间期（ISI）更接近窦性心律，且自主性放电与窦性放电的计数比显著降低，功率谱密度（PSD）与对照区信号高度相似，表明细胞电活动与宿主心肌逐步同步。

RADA16治疗条件下的心脏自动性和窦性心律

2. 空间转录组揭示细胞成熟机制

通过 Slide-seq 技术分析移植后 7 天和 21 天的基因表达：

7 天时，RADA16 组 hiPSC-CMs 的成年型肌节基因 MYH7、MYL2 表达显著高于单独细胞组。21 天时，两组上述基因表达差异消失，提示 RADA16 并非提升最终成熟度，而是加速成熟进程，为早期降低心律失常风险提供时间窗口。

 RADA16治疗加速了大鼠左心室壁中hiPSC-CMs的肉瘤发育

材料安全性高：RADA16 已获批临床用于止血和伤口愈合，无需额外进行大量安全性验证。

技术可推广：柔性纳米电子技术可直接用于评估其他细胞治疗方案的电生理安全性，为临床前研究提供标准化工具。

治疗思路创新：首次证实 “优化细胞微环境” 可同时解决成熟度与心律失常问题，避免复杂基因编辑。